Вагинальные свечи от кондилом

Изобретение относится к фармацевтической промышленности и используется для лечения генитальных кондилом и неопластических заболеваний репродуктивных органов. Средство для лечения генитальных кондилом и неопластических заболеваний репродуктивных органов в форме суппозитория вагинального, которое содержит в качестве активной субстанции метиндол (3,3′-дииндолилметан), липофильную основу, содержащую твердый кондитерский жир, поливинилпирролидон и бутилгидроксианизол, взятые в определенном соотношении. Вышеописанное средство способствует эффективному лечению генитальных кондилом и неопластических заболеваний репродуктивных органов. 1 з.п. ф-лы, 4 ил., 1 табл.

Изобретение относится к области медицины и химико-фармацевтической промышленности, а именно касается средств для лечения генитальных кондилом и неопластических заболеваний репродуктивных органов.

Папилломавирусная инфекция (ПВИ) является наиболее распространенным инфекционным заболеванием, передающимся половым путем. Согласно статистике более 50% сексуально активного населения в течение жизни инфицируется вирусом папилломы человека (ВПЧ). Биологический и медицинский интерес к папилломавирусам объясняется тем, что они относятся к опухолеродным, способным вызвать доброкачественную гиперплазию, а некоторые их типы — инициировать развитие злокачественных опухолей аногенитальной области: рак шейки матки, вульвы, влагалища и пр. Следствием инфицирования ВПЧ считают также цервикальные интраэпителиальные неоплазии (CIN), относящиеся к предраковым состояниям. ДНК ВПЧ высокой степени онкогенного риска (преимущественно 16 и 18 типов) обнаруживают в 50-80% образцов умеренной и тяжелой дисплазии плоского эпителия шейки матки и в 90% инвазивного рака.

Не меньшей по значимости медицинской проблемой являются доброкачественные проявления ПВИ, к которым относятся экзофитные и эндофитные поражения различных участков эпителия вульвы, влагалища и шейки матки, а также окружающих кожных покровов и слизистых оболочек, включая анус. Экзофитные формы (генитальные кондиломы) включают в себя разнообразные по внешнему виду и размеру остроконечные, папиллярные и папулообразные образования, нередко осложняющиеся присоединением вторичной бактериальной инфекции и сопровождающиеся не только психологическими, но и физическими страданиями пациента.

Генитальные кондиломы являются также причиной возвратного респираторного папилломатоза у детей, что обусловлено вертикальной трансмиссией вируса от инфицированной матери к ребенку (Минкина Г.Н., Манухин И.Б., Франк Г.А., Предрак шейки матки, Москва, «Аэрограф-Медиа», 2001).

Основными методами лечения генитальных кондилом и предраковых неопластических заболеваний репродуктивных органов, обусловленных ВПЧ, в настоящее время являются химическая деструкция, хирургическое иссечение или аблация. Данные методы нередко сопровождаются осложнениями, требуют применения дорогостоящего медицинского оборудования и далеко не всегда оказываются эффективными. При этом огромное число молодых женщин с невыраженной клинической картиной вагинального кондиломатоза, не подлежащие деструктивному лечению, являются носителями инфекции и представляют опасность для половых партнеров и будущего ребенка.

При инфицировании эпителиальных тканей папилломавирус использует целый набор механизмов, подчиняющих своим интересам жизнедеятельность инфицированной клетки. Известно, что ДНК ВПЧ кодирует синтез двух белков Е6 и Е7, индуцирующих переход дифференцированных клеток в S-фазу клеточного цикла. На стадии активной репродукции вируса экспрессия генов Е6 и Е7 регулируется белковым продуктом гена Е2 — репрессором транскрипции этих генов. Именно поэтому, пока вирус находится в эписомальном состоянии, имеют место доброкачественные процессы разрастания инфицированных тканей. Ключевым событием в малигнизации клеток является интеграция вируса в геном клетки-хозяина, которая сопровождается делецией гена Е2.

Это интересно:  Как победить впч 16

Контроль клеточного цикла и дифференцировки осуществляется посредством онкогенных белков Е6 и Е7, инактивирующих ключевые» белки-регуляторы пролиферативной активности клеток — проапоптотический белок р53 и белок ретинобластомы (pRB). Установлено, что белок Е7 способен образовывать стабильный комплекс с белком pRB, вызывая его деградацию, что приводит к высвобождению транскрипционного фактора E2F, который стимулирует транскрипцию генов, необходимых для репликации ДНК в S-фазе клеточного цикла. Кроме того, Е7 влияет на активность целого ряда других белков-регуляторов клеточного цикла, таких как А- и Е-циклины, сdk2-киназа и ингибиторы циклин-зависимой киназы р21 и р27.

Известно, что в патогенезе вирусной инфекции, приводящей к повышению пролиферативной активности инфицированных клеток доброкачественного характера (а иногда и с их злокачественным перерождением), значительную роль играет эндокринная система, в частности уровень и активность женских половых гормонов — эстрогенов (Вестник дерматологии и венерологии, 2000, №6, стр.20-23). При этом относительное постоянство пролиферативной клеточной активности в эстроген-чувствительных тканях контролируется с помощью специальных метаболических механизмов, конвертирующих эстрадиол (наиболее активный эстроген) в биологически активные его производные. Основной пул эндогенного эстрогена утилизируется посредством локализованной в печени монооксигеназной системы цитохромов Р-450, катализирующей образование его гидрокси-производных, что облегчает их растворимость и последующее выведение из организма через почки и желчевыводящие пути. Ферментативная система цитохромов Р-450 обеспечивает конверсию эстрадиола в два основных метаболита: 16α-гидроксиэстрон (16α -ОНЕ1) и 2-гидроксиэстрон (2-ОНЕ1) (фиг.1).

Изучение функций этих двух метаболитов позволило выявить однозначную связь между уровнем 16α-ОНЕ1 и риском развития опухолей в эстроген-зависимых тканях и заключить, что соотношение 2-ОНЕ1 к 16α-ОНЕ1 является одновременно универсальным биомаркером и надежным диагностическим критерием при определении риска и прогноза развития эстроген-зависимых опухолей.

Давно было отмечено, что тканевые изменения в цервикальном канале, вызванные ВПЧ, локализованы главным образом в эстроген-чувствительных зонах. Более того, было установлено, что там, где наблюдается активная экспрессия белков ВПЧ, отмечен высокий уровень синтеза (16α-ОНЕ1), сравнимый с таковым в раковых клетках молочной железы.

Следует подчеркнуть, что в норме эпителиальные клетки шейки матки не способны обеспечивать превращение эстрадиола в 16α-гидроксиэстрон. Таким образом, активная репродукция ВПЧ индуцирует образование «агрессивного» метаболита в инфицированных клетках (Киселев В.И., Киселев О.И. Вирусы папилломы человека в развитии рака шейки матки. СПб. — М.: Роза мира, 2003).

Таким образом, формируется порочный круг, при котором вирус через образование «агрессивной» формы эстрадиола создает благоприятные условия для развития опухоли, стимулируя синтез онкобелка Е7. В свою очередь, онкобелок Е7, с одной стороны, активирует механизмы патологической пролиферации клеток, а с другой — блокирует противовирусную иммунологическую защиту (фиг.2).

Это интересно:  Впч 16 тип положительный что это значит

Суммируя вышесказанное, можно заключить, что инфицирование эпителиальных клеток ВПЧ является необходимым, но недостаточным фактором для их малигнизации. Для формирования необратимой неоплазии необходимы: 1) индукция метаболических механизмов конверсии эстрадиола в 16α-ОНЕ1, играющего ключевую роль в раковом перерождении ВПЧ-инфицированных клеток; 2) активная экспрессия онкогенов Е6 и Е7 вируса, стимулируемая взаимодействием комплекса гормон-рецептор с промотором ДНК ВПЧ; 3) индукция множественных повреждений хромосомной ДНК в инфицированной клетке, завершающая процесс опухолевой трансформации.

В связи с появлением вирусной концепции цервикального канцерогенеза принципиально изменились и подходы к лечению диспластических процессов шейки матки. В настоящее время хирургические методы (по причине высокого процента рецидивов после их применения) стали играть второстепенную роль. На первое место вышла этиопатогенетическая терапия, имеющая два основных направления: 1) воздействие на этиологический фактор — ВПЧ; 2) блокирование основных механизмов канцерогенеза.

К сожалению, лекарственных средств, избирательно воздействующих на ВПЧ, в настоящее время не существует. Наиболее часто для лечения ВПЧ-инфекции используются препараты интерферона (IFN) — белка, вырабатываемого клетками иммунной системы в ответ на стимуляцию вирусными антигенами. Однако в большинстве случаев даже длительная IFN-терпия не приводит к клиническому улучшению. Показано, что устойчивость к действию IFN ВПЧ-инфицированных цервикальных клеток определяется повышенным уровнем экспрессии онкобелка Е7, внутриклеточно инактивирующего фактор регуляции IFN, который включает транскрипцию генов, кодирующих синтез противовирусных белков.

На протяжении многих лет ведутся поиски природных и синтетических противоопухолевых соединений, способных остановить развитие предраковых состояний шейки матки. Наконец эти поиски увенчались успехом. Недавно было идентифицировано химическое соединение с антиканцерогенными свойствами — индол-3-карбинол (I3С) — фитонутриент, изофлавоноид, содержащийся в овощах семейства крестоцветных. Многочисленные данные литературы указывают на то, что длительный прием этого соединения предупреждает развитие опухолей кишечника, легких, органов женской репродуктивной системы. I3С стимулирует противоопухолевый эффект многих лекарственных препаратов, снижает мутагенную активность канцерогенов.

Большая часть исследований, посвященных I3С, касается его противоопухолевой активности в т.н. эстроген-зависимых органах и тканях (молочные железы, эндометрий и шейка матки), для которых характерно циклическое изменение уровня клеточной пролиферативной активности. Уникальность действия I3C заключается в том, что он вмешивается в оба этих пути, нарушая их функционирование и препятствуя, таким образом, клеточной пролиферации. С одной стороны, он обладает выраженным антиэстрогенным эффектом, стимулируя образование антипролиферативного 2-гидроксиэстрона и улучшая таким образом соотношение 2-ОНЕ1/16α-ОНЕ1 в пользу первого, а с другой — препятствует фосфорилированию цитоплазматических белков — участников каскадной передачи, индуцируемой EGF. Еще одним важнейшим механизмом противоопухолевого действия I3C является его способность индуцировать апоптоз — «программируемую гибель» опухолевых клеток через систему bax-bcl.

1) I3C снимает эстрадиол-зависимую индукцию онкогена Е7, резко снижая таким образом уровень экспрессии онкобелка Е7 и препятствуя гормон-зависимой пролиферации инфицированных клеток;

Это интересно:  Впч на ногах фото

2) I3C нормализует метаболизм эстрадиола в клетках, инфицированных ВПЧ, препятствуя образованию канцерогенного метаболита 16α-ОНЕ1, стимулирующего экспрессию онкогенов ВПЧ;

Обсуждая противоопухолевую и противовирусную активность I3C, необходимо учитывать, что данное соединение отличается крайней нестабильностью и легко подвергается олигомеризации, которая многократно усиливается в кислой среде. При этом основным олигомерным продуктом I3C является его димерная форма — 3,3′-дииндолилметан (DIM). Как показали фармакокинетические исследования, под воздействием кислой среды желудка принятый перорально I3C почти мгновенно превращается в DIM (Ameson DW, Hurwitz A, McMahon LM, Robaugh D: Presence of 3,3′-diindolylmethane in human plasma after oral administration of indole-3-carbinol (abstr.) Proc. Am. Assoc. Cancer Res, 40, 2833, 1999).

Экспериментально доказано, что практически все множественные противоопухолевые механизмы, индуцируемые I3C in vitro и in vivo, характерны и для DIM.

Суммируя все вышесказанное, можно заключить, что препарат на основе DIM должен обладать высокой противоопухолевой и противовирусной активностью в отношении ВПЧ-инфицированных клеток.

Однако, хотя метиндол является более стабильным соединением, чем индол-3-карбинол, он обладает низкой биодоступностью, что может ограничивать его применение в качестве лекарственного средства.

Для повышения растворимости и биодоступности были разработаны различные лекарственные формы DIM. Однако они также обладают рядом недостатков. Поэтому поиск новых более эффективных составов является по-прежнему актуальным.

Известные суппозитории не обеспечивают пролонгированного действия активного вещества, необходимого для лечения папилломавирусной инфекции. Кроме того, лечение неопластических нарушений требует значительного времени. В то же время триглицеридные основы при длительном применении вызывают изъязвление слизистых оболочек.

Данное решение касается фармацевтической композиции для профилактики и лечения опухолей, ассоциированных с вирусами папилломы человека, а именно дисплазии и рака шейки матки и папилломатоза гортани. Изобретение заключается в том, что предлагается композиция на основе индол-3-карбинола в качестве действующего начала, возможно, в виде вагинальных суппозиториев, на основе витепсола. Поскольку действующее вещество достаточно не стойкое, оно не может обеспечить необходимую эффективность лечения.

Задачей настоящего изобретения является разработка лекарственной формы для более эффективного лечения генитальных кандилом и неопластических заболеваний при отсутствии побочных эффектов, стабильной при хранении.

Поставленная задача решается препаратом, представляющим собой суппозитарии вагинальные («Цервикон»), содержащие в качестве активной субстанции метиндол (3,3′-дииндолилметан — DIM), липофильную основу, содержащую твердый кондитерский жир, поливинилпирролидон и бутилгидроксианизол или бутилгидрокситолуол при следующем содержании, мас.%:

Статья написана по материалам сайтов: www.findpatent.ru.

«

Помогла статья? Оцените её
1 Star2 Stars3 Stars4 Stars5 Stars
Загрузка...
Добавить комментарий